Женщина на грани нервного срыва (sestra_milo) wrote,
Женщина на грани нервного срыва
sestra_milo

Лекция по фармакологии - как делаются лекарства

Записала и перевела для вас отрывок из лекции по фармакологии - как проводятся испытания новых лекарств, и про категории.

Все лекарства можно разделить на несколько категорий тератогенности.

Категория А — нет тератогенных свойств, лекарство безопасно для применения.

Категория Б — лекарство безопасно для человека, но наблюдается некоторое тератогенное влияние на животных.

Категория С — может быть или не быть тератогенное влияние на животных, но пока что ничего не известно насчет тератогенного влияния на человека.

Технически к этой категории относятся все новые лекарства, выходящие на рынок, ибо все еще нет достаточно широкой клинической практики использования этого лекарства. С этим проблемы. Этическая Комиссия (на иврите — Комиссия Хельсинки) запрещает давать лекарства беременной женщине в целях исследования, даже если она согласна, исходя из аргументации что нельзя получить согласие плода на эксперимент.
Если лекарство не имеет тератогенного влияния на животных, оно все еще может плохо повлиять на человека и на беременность - всякие неврологические патологии развития и тому подобное. Оно может повлиять на когнитивные сособности, спровоцировать аутизм, шизофрению — подобного рода вред невозможно проверить на мышах. Сколько бы мышей мы не накормили этим лекарством, увидеть это невозможно. Что мы увидим? Мышь станет недружелюбной, будет смотреть исподлобья, превратится в индивидуалистку, будет плохо относиться к другим мышам? Внешне с мышью может быть все в порядке. А вот у людей могут быть очень серьезные проблемы без видимого органического вреда — например, галлюцинации.

С — это переходная категория, лекарство не остается в этой группе долгое время. По закону, если нет безопасного заменителя из группы А и В, можно дать это лекарство беременной женщине. И как только врачи начинают давать лекарство беременным, накапливается эмпирический опыт, и таким образом на практике выясняется, можно ли или нет давать его беременным. И после нескольких лет использования в клинической практике лекарство переходит в категорию В или Д.

Категория Д — доказанный тератогенический вред. Мы знаем, что будет вред, мы даже можем предсказать, каким он будет. В некоторых случаях, когда нет выхода, для спасения жизни женщины можно дать это лекарство, пожертвовав плодом. К этой категории относится много антибиотиков. Если беременная женщина подхватила сепсис с Мерсой, то ее будут лечить Ванкомицином, который стопроцентно вызывает глухоту. Антиэпилептические лекарства тоже тератогенны, но мы не будем доводить беременную до Status Epilepticus , в таком случае мы потеряем обоих. Ципролекс мешает усвоению фолиевой кислоты и становится причиной Spina bifida. Тегретол вызывает микроцефалию. Хотите лечить безопасно — давайте электрошок.

Категория Х — лекарства запрещены для использования беременными, и есть безопасный заменитель. Кумадин вызывает кровотечения и патологии развития плода, если беременная сидит на Кумадине, на протяжении всей беременности ее переводят на Клексан.
Все лекарства от диабета (Сульфанилонурия, Метформин, Джанувия) отменяют, вместо них дают инсулин. Очень популярный Глюкофаж приводит к рождению очень маленького ребенка, ибо подавляет липогенезис, а также вызывает лактик ацидозис. Все лекарства из категории NSAIDs нельзя принимать со второго триместра, они уменьшают поступление крови к плаценте, плохо влияют на простогландины, закрывают дуктус, ребенок рождается с очень маленьким весом.

Есть несколько этапов, которые проходит каждое новое лекарство, прежде чем попасть в аптеку.
Все начинается с проблемы или болезни, для которых не существует лекарства, или же имеющееся лекарство чем-то не устраивает нас, вызывая неприятные побочные явления.
Процесс начинается в лаборатории, где создают виртуальную молекулу будущего лекарства. Этот процесс может занять годы и месяцы. Ученые-химики строят теоретическую модель, как должна выглядеть формула лекарства, чтобы повлиять на нужные системы организма.
Когда теоретическая база готова, начинают производить лекарство. И начинают первый этап проверки. Первым делом нужно на практике проверить, что может сделать это лекарство. Преклинический этап — это проверка на животных. Мы создали лекарство, но не знаем, какая доза нужна, чтобы оно подействовало. Начинают с самого простого - с мышей, их много, они дешевые, их не жалко, они быстро размножаются. Создание любого лекарства начинается с того, что убивают мышей. На мышах проверяют ядовитость лекарства, выясняя летальную дозу. Для этого мышам дают огромные дозы, и смотрят, сколько из них умрут. Дозу повышают, пока половина мышей не передохнут. Таким образом вычисляется LD50% - токсическая доза. Это очень важная информация. Потом ученые-химики-лаборанты вычисляют соотношение веса, объема и сопротивляемости тела человека относительно мыши, и получают летальную дозу, которая убивает человека. Если 50 мг убивает мышь, 580 убьет человека.

На следующем этапе исследуется под-острая токсичность (רעילות תת חריפה, саб токсик дозу) . Даем мышам дозу меньше летальной и смотрим, что происзойдет через 90 дней, когда лекарство накапливается в теле — теперь нам надо выяснить, сколько можно дать лекарства человеку на протяжении длительного времени, чтобы установить эффективную терапевтическую дозу. Если больной получит токсическую дозу в течение нескольких месяцев, то он дойдет до отравления, поэтому токсическую дозу нельзя давать человеку на длительный период. Обычно токсическая доза составляет 50-70% от летальной. Вычислить этот параметр очень важно, так как пациенты должны получать свое лекарство годами, и если через 3 месяца приема таблетки больной умрет, то лекарство вышло не очень удачным. Порой, когда достигают токсической дозы, выясняется, что это и есть та доза, что требуется для лечения болезни. То есть терапевтический индекс равен единице (терапевтический индекс — это соотношение летальной дозы к терапевтической). Так что пациент через 90 дней обуздает свою болезнь, но умрет от побочек.
Обычно на этом этапе испытания большинства новых лекарств прекращаются навсегда. Так что все деньги, вложенные до сих пор, сгорели напрасно. Представьте себе, какие трудности испытывают фармакологические компании, производящие новые лекарства. Все привыкли их ругать за плохие лекарства и огромные цены, но представьте себе, какая огромная работа стоит за созданием каждого нового препарата, и сколько лекарств не прошли все эти этапы.
Еще проверяют хроническую токсичность, ведь это лекарство порой будет приниматься пациентом всю его жизнь. А также изучают поздние побочные явления, вызыванные накоплением лекарства на протяжении длительного времени, и среди прочего тератогенные свойства — все это, естественно, на животных. Этот этап длится довольно долго, ибо испытателям нужно набрать статистически достаточно большое количество мышей, чтобы установить определенные параметры.
Итак, мы уже узнали медианную смертельную дозу LD50, терапевтическую дозу и примерные ожидаемые побочные явления (мыши не живут 80 лет, как мы, но примерно общее направление нам уже известно. Теперь наша цель не отравить как можно больше мышей, а проверить терапевтическую дозу. Мышей кормят лекарством и все время берут у них анализы — гормональный профиль, тестостерон, гонадотропины и прочие параметры. Все это стоит денег, поэтому новые лекарства так дороги. И тут вдруг выясняется, что терапевтическая доза вызвает у больных кардиосклероз, бесплодие, атрофию периферических нервов и прочие неприятности. И мы говорим друг другу — спасибо, на этот раз ничего не вышло, начинаем все сначала.

Чтобы создать одно лекарство, требуется куча денег. Бюджет одной лишь фирмы Файзер на создание новых лекарств измеряется сотнями миллиардов долларов. И если испытания нового лекарства провалились, никто эти фирмы не подстраховывает, ибо все фармацевтические компании исключительно частные компании. Из десяти новых лекарств едва одно проходит все испытания и выходит на рынок. Что это значит? Что с продажи этого одного удачного лекарства нужно вернуть вложенные десять миллиардов, чтобы хотя бы вернуть свои деньги, даже не заикаясь о какой-то прибыли. Прежде чем заработать хоть один доллар, нужно вернуть десять миллиардов, которые мы сожгли на предыдущие безрезультатные исследования, закончившиеся прахом. Так и получаются безумно дорогие лекарства, одна таблетка которого стоит 500 шекелей. Почему так получается, почему мы это допускаем? Потому что иначе не будет никаких фармакологических компаний, производящих новые прекрасные и эффективные лекарства, все они моментально вылетят в трубу и станут банкротами, и не будет у нас никаких лекарств. Отсюда и стоимость, отсюда и идея, что государство должно в этом участвовать и помогать — и оно и участвует, и помогает. Почему в таком случае у нас в Израиле лекарства для пациентов стоят копейки? У нас есть такое понятие, как корзина лекарств — список лекарств, субсидированных государством. Государство субсидирует эти лекарства, помогая фармакологическим компаниям отбить вложенные бабки. Фактически государство покупает лекарство у фирмы-производителя-лекарств и продает нам по очень низкой цене, а разницу в цене оплачивает с налогов. В Америке, например, все устроено по-другому, там почти нет участия государства в приобретении лекарств населением, поэтому если ты у тебя нет медицинской страховки, и никто за тебя не платит деньги страховой компании, то у тебя нет скидки на лекарства, и все, что ты можешь купить за свои деньги это аспирин, а все остальное стоит намного дороже и тебе уже не по карману.

До сих пор все это были пре-клинические этапы, и после этого испытания переходят к клиническим испытаниям на человеке с целью выявить всяческий объективный вред. К этому времени у нас уже есть кое-какая информация о лекарстве — летальная доза, саб-токсическая доза, терапевтическая доза, возможные побочные явления. Но есть еще куча возможных побочек, кот невозможно увидеть на животных. К ним относятся всяческие субъективные ощущения — изменения в настроении, способности функционировать, тошнота, отсутствие либидо, снижение концентрации. Мыши не могут нам рассказать, что от этого лекарства у них началась депрессия или галлюцинации, только на людях мы можем это определить. Статистически на этом этапе отсеиваются большинство лекарств. Вдруг неожиданно выясняется, что лекарство не причиняет органического вреда, очень эффективно и безпасно, с высоким терапевтическим индексом - ЛД50 в 10 раз больше терапевтической дозы, но вдруг выясняется, что оно приводит к психозу — и на этом его карьера заканчивается. И все, что мы до сих вложили, ушло коту под хвост.

На этом этапе, на испытания на людях, мы используем только абсолютно здоровых людей, здоровых добровольцев. Мы еще не начинаем лечить, не проверяем эффективность лечения и острую токсичность. Наша цель проверить, что это лекарство не убивает человека. Если это лекарство не убивает мышь, это еще ничего не значит. Нам нужен здоровый, молодой, нормальный, без единой болезни, которые могут смазать картину, без каких-либо других дополнительных лекарств, с которыми может происзойти интеракция и исказить результаты. Поэтому на этом этапе привлекают и используют студентов. Платят им по150 шек, чтобы те глотали всякие яды, жертвуя собой на благо науки.

Если на этом этапе лекарство не было забраковано, переходим к следующему этапу — проверяем, насколько лекарство эффективно и лечим собственно больных. До сих пор, на всех предыдущих этапах, мы не лечили болезнь вообще, только проверяли безопасность лекарства, и только сейчас мы выясняем, насколько это лекарство может быть полезно. И как только мы переходим на клинический этап испытания на человеке, вмешивается этическая комиссия (на иврите — комиссия Хельсинки). Судьба животных ее не беспокоит, она защищает только людей.

На второй стадии этапа клинических исследований лекарство дают маленьким группам больных. Находят пациентов, согласных участвовать, говорят им — мы сейчас испытываем новое отличное лекарство, ты можешь поучаствовать и полечиться новейшим способом, ведь все, что ты раньше принимал, не слишком-то тебе подходит. И бедный больной подписывает всякие документы о том, что он согласен, и их передают в этическую комиссию, где всячески проверяют. Он подписывает, что согласен участсовать в исследовании, что понимает, что согласен, что все объяснили. Это маленькие группки в 10-20 человек, на этом этапе этого достаточно. Выбирают больных нужной болезнью — рассеянный склероз, например, которым существующие лекарства не слишком помогают, и говорят - мы прекращаем тебе старое лечение и переводим тебя на новые лекарства. Мы тебя проверим, запишем, что точно ты чувствуешь, есть ли улучшение, помогает ли оно тебе, каково твое состояние. Если мы увидим, что это новое лекарство действительно отлично помогает, то мы начнем его производить, а ты получишь его первым и бесплатно. Если лекарство причиняет хоть малейший вред, исследование немедленно прекращается. Пациенту все дотошно объясняется, и он подписывает, что согласен и понимает все риски. Но ему нечего бояться, ведь цель фармаколонической компании не убить своих больных, участвующих в исследовании. Если видим, что лекарство действует как-то нежелательно, то прекращаем. До сих пор мы не давали его ни одному больному, мы не знаем, как оно будет на него действовать, поможет ли оно вообще. Обычно в исследовании принимают участие пациенты, которым не помогает существующее конвенциональное лечение. Но если мы видим, что лечение наносит вред, то на этом останавливаемся. Иногда с точки зрения больного это прекращение лечения и ухудшение состояния (если испытываемое лекарство не помогает), Но работаем только с теми, кто согласился. Чтобы было понятно — все это не для того, чтобы поиздеваться над больными, это чтобы произвести что-то лучше, чем есть сейчас. Поэтому если кто согласился — мы ему очень благодарны, он приносит пользу человечеству и науке.
На этом этапе вмешивается представитель этической комиссии, который проверяет, что мы действительно даем все, что нужно . Что все происходит по закону, как положено, и только то, что подписано и на что соглашались — члены этической комиссии буквально сидят на сонной артерии и сосут из исследователей кровь до последней капли. На этом этапе не дают плацебо, это происходит на третьем этапе. Это значит, что часть больных какой-то время остается без лечения, даже если это больные раком. Их делят на группы случайным образом. И это обычно не терминальные больные, для которых лекарство последняя надежда, то есть им есть что терять. (Здесь я вспомнила эпизод из сериала «Анатомия Грей», где та вскрыла документы с двойным слепым исследованием и обнаружила, что жена ее друга получает плацебо — и поменяла местами конверты. Ее поймали, был большой скандал, и у больницы отобрали право проводить исследования).
Наша цель — опознать опасные явления, возникающие именно у больного пациента, а также проверить, насколько это лечение эффективно. А также сделать сравнение между эффективностью лекарства, которое уже существует на рынке, и новым лекарством. На этом этапе мы должны доказать, что все эти этапы, что мы прошли до сих пор, были оправданы. На этом этапе тоже могут быть неудачи, когда выясняется, что новое лекарство намного слабее, чем то что уже есть на рынке, и не стоит связываться с его производством. Или же лекарство получилось достаточно сильное, но дает такие побочки, что мы предпочтем выбрать другие старые лекрства, более безопасные. И если лекарство себя не оправдало, на этом этапе представитель этической комиссии говорит — стоп, ребята, вы закончили! И со слезами на глазах эту историю завершают, и начинают все сначала с новым лекарством. Но если вдруг выяснилось, что лекарство намного лучше, чем есть, и не дает больше побочек, чем то, что есть — мы получаем разрешение этической комиссии на третий этап.

Что делают на третьем этапе? На втором этапе мы получили доказателство эффективности и безопасности, но этого недостаточно, так как для настоящего доказательства нам нужно статистическое количество больных — от сотен до тысяч. А на втором этапе у нас всего десять-двадцать человек, ничтожное количество с точки зрения статистики. Поэтому в Израиле делают все этапы вплоть до второго, а на третьем переводят исследования в Америку — потому что Израиль маленькая страна, у нас нет статистического количества нужных больных редкими болезнями, которые требуется для продолжения исследования, а в Америке живет 350 млн человек, там есть много населения, больного всеми на свете болезнями, и можно легко найти любое количество подходящих пациентов для ислледования. И на этом этапе мы проверяем большое количество пациентов с той же целью — доказать что и в статистических количествах наше новое лекарство работает эффективно и без побочек. И только на этом этапе получаем разрешение этической комиссии, что это лекарство безопасно и можно его исполтзовать без проблем. По закону только после этого новое лксрство можно представить министерству здраввохранения. И только после третьего этапа фармакомпания приходит в минздрав, или, вернее, к FDA, которое разрешает лекарства и пищевые добавки в США и просит разрешения проихводить и продавать это лекарство. И только с этого момента, после третьего этапа, новое прекрасное эффективное лекарство появляется на рынке. Это порой занимает годы. Иногда этическая комиссия говорит — у вас есть статистическое количество пациентов, но мы видим, что из них 60% были черные. У них совсем другая генетика, чем у латинос, а эта болезнь встречается чаще у латинос. Поэтому сделайте-ка нам еще одно исследования, где будет 60% латинос и меньше чернокожих. И так можно возвращать исследование на доработку раз за разом, годами, изменяя условия и ужесточая требования.

После третьего этапа регистрируют патент, и лекарство выходит на рынок. Оно очень- очень дорогое! Поэтому новое прекрасное эффективное, но очень дорогое лекарство поначалу не спешат включить в корзину субсидированных лекарств. По международному закону фармкомпании дают 7 лет, защищенных патентом, чтобы вернуть деньги, потраченные на исследования. Как только новое лекарство появляется в аптеках, представители всех остальных фарм бегут и покупают его, тащат в свои лаборатории, разбирают на молекулы и проверяют, что внутри. Но им запрещено проихводить это лекарство 7 лет, это защищает права фирмы, вложившейся в исследование. Она должна вернуть свои деньги. Через 7 лет патент истекает, и каждая самая мелкая фирмочка в Китае начинает производить дженерик (генерик) , лекарство становится намного более дешевым, но никто не знает, что они туда кладут. Поэтому оригинальное запатентованное лекарство фирмы-производителя всегда лучше дженерика.
Есть оригинальный Эльтроксин (патент), и есть Эльтрокс (не покупать!)и Ютрекс, китайские подделки, причиняющие кучу проблем пациентам. Эльтроксин производит Тева, оно безопасное. Эльтрокс дает кучу побочек. Но в больничной кассе нужно выбивать специальное разрешение, чтобы купить Эльтроксин, потому что оно намного дороже.
Есть лекарства от спида, всякие коктейли, протоколы — доксорудин, азидотимидин, в оригинале их производят американские концерны Файзер и тому подобные гиганты. Раньше, когда лекарство защащил патент, это стоило кучу денег. Когда срок патента закончился, лекарство превратилось в дженерик, весь мир стал производить эти лекарства, и сейчас они стоят копейки.

И сейчас эти лекарства тоннами посылают в Африку, где много больных спидом. Но лекарства, которые производят в Америке, все еще намного лучшие лекарства с меньшими побочками по сравнению с лекарствами, произведенными где-то в Таиланде. Но так как в Африке нет денег, они покупают то, что могут себе позволить — китайско-таилантские подделки.

По международному закону единственная вещь, требуемая от дженерика, чтобы действующее вещество было точно таким же, как в запатентованном лекарстве. Все остальное — по желанию производителя. Никто этого не проверяет. Почему дженерики так дешевы? Потому что фармакологическая компания из Китая не должна вкладывать миллионы во все эти этапы исследований, ей не нужно издеваться над мышами, ей не нужны разрешения этической комиссии — рецепт нового лекарства преподносится ей на блюдечке. Как только какой-то завод в Китае объявляет, что собирается проихводить лекарство дженерик, туда направлчется комиссия, которая проверяет, что в лекарство кладут то же действующее вещество, что и в оригинальное. Все остальные ингредиенты на усмотрение производителя, хоть вчерашние носки. Аспирин — запатентованное лекарство от фирмы Пауэр, ASA – дженерик. Лосек — патент, Омепрадекс — дженерик. Зовиракс — патент, Зостравакс дженерик. Иногда оригинал лучше, иногда это все равно.

Раньше я все время путалась между дженериками и таким понятием, как שם גנרי. После этой лекции я уяснила себе раз и навсегда - «шем генери»= это название основного действующего вещества в лекарстве, а лекарство называется дженерик, потому что обязано включать это действующее вещество. А «Общее название и Торговое название»=שם גנרי שם מסחרי — это название действующего вещества и торговое название. Например, Метформин - это название основного действующего вещества в лекарстве, а Глюкофаж - одно из вариантов лекарств с этим веществом, его торговое имя. Парацетамол - основное действующее вещество, Акамоль — его торговое имя.

Оригинальное патентованное лекарство всегда будет дороже дженерика, потому что оно считается лучше. Его очень строго проверяют, и малейшее подозрение приводит к отмене исследования, так что до финиша добираются лучшие из лучших. И хотя патентованное лекарство дороже, люди знают, что оно лучше и готовы платить. Это уже маркетинг, направленный на определенный сегмент рынка, на обеспеченных людей, у которых есть деньги, и которые покупают качество и готовы платить за него, и не экономят на себе деньги.

И последний этап. Когда новое прекрасное высокоэффективное дорогущее лекарство выходит на рынок после успешного прохождения всех препятствий, разрешений и препонов, наступает этап постоянного клинического наблюдения. Врачи, выписывающие рецепты пациентам на это лекарствл, собирают информацию по эффективности и побочным эффектам. Потому что нет на свете животных, живущих так же долго, как человек, да и метаболизм мышей сильно отличаеся от человеческого. Представители фармакологических компаний связываются с врачами, рассказывают о новом лекарстве, поощряют выписывать его пациентам. Просят информировать их о побочках, и вообще сообщать все, что врач думает о новом лекарстве. Врач начинает выписывать новое лекарство, и раз в несколько месяцев отсылает в фирму доклад — я назначил новое лекарство столько-то раз, люди жаловались на такое и такое явление. Таким образом собирается дополнительная клиническая информация. И только на этом четвертом последнем этапе проверяется тератогенность! Потому что на третьем этапе лекарство все еще находится под наблюдением этической комиссии, которое запрещает давать его беременным. Создается абсурдная, идиотская ситуация, ибо если бы мы могли давать лекарство беременным на третьем этапе, мы бы сразу получили информацию о его тератогенных свойствах, и вероятный вред мог бы быть нанесен ограниченному количеству младенцев, матери которых согласились бы поучаствовать в исследовании. И мы сразу узнали бы все о тератогенности, и на четвертом этапе лекарство вышло бы сразу под нужной категорией. Но так как злая этическая комиссия не разрешает опыты над беременными, несмотря на то что можно было бы найти кучу желающих беременных добровольцев помочь науке где-нибудь в Гарлеме или Детройде за жалкие 200 баксов. И вместо того чтобы быстро получить точную информацию и сократить вред до минимального, мы вынуждены выводить лекарство на рынок не исследованным до конца, раздавать его миллионам беременных женщин. А если вдруг выясгяется, что оно тератогенно и причиняет вред зародышам в утробе матери, из категории С лекарство переводится в категорию Д или Х. Естественно, сразу начинается скандал в прессе, но что мы можем поделать? Известная история с лекарством Талидомид, которое обладало успокаивающим и противорвотным средством, развивалась именно так — только после того как множество беременных женщин, ни о чем не подозревая, начало его применять, выяснилось, что оно тератогенно, и у всех этих женщин родились дети без конечностей. То есть вместо того чтобы повредить десятку добровольцев, мы навредили тысячам людей, которые на это не подписывались. Но попробуй поспорить с этической комиссией! Иногда на четвертом этапе, при широком применении выясняется, что лекарство прекрасно, эффективно, очень хорошо помогает — но вызывает рак. Например, раньше каждой женщине в менопаузе выписывали препараты эстрогена, чтобы снизить проявления климакса, убрать вазомоторные побочные эффекты. Лекарство отлично помогало, но вдруг выяснилось, что его длительное применение приводит к раку матки и груди. Поэтому препараты эстрогена продолжают выписывать, но длительность лечения ограничили на два года, когда приливов жара и других неприятностей уже нет, менопауза уже стала абсолютной, и эстрогеннозаместительная терапия стала уже не нужна. А раньше эти лекарства давали десятилетиями, от менопаузы до самой смерти, и считали, что оттягивают старение.

Надеюсь, вам было интересно это прочитать.
Tags: учеба
Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 63 comments
Previous
← Ctrl ← Alt
Next
Ctrl → Alt →
Previous
← Ctrl ← Alt
Next
Ctrl → Alt →